抗擊疫情：新冠病毒與宿主免疫系統的“相愛相殺”

出品：新浪科技《科學大家》、未來論壇

演講嘉賓：楊東亮 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染病與免疫研究所所長

新冠病毒感染疫情從去年12月份在武漢發生以來，目前已經累及全球一百多個國家，截止5月6日，已經有370多萬的確診患者，死亡25萬患者，國內發病人數84000多人，死亡4600多人。

新冠病毒感染所造成的嚴重程度是我們始料未及的，尤其是我們作為一線醫生，在疫情突發的時候并沒有意識到這個感染是如此嚴重。我們在2003年的時候抗擊SARS疫情，對冠狀病毒導致人類感染的呼吸道傳染病有所了解，當時的疫情來也匆匆去也匆匆，幾個月疫情就過去了，一直沒有再現。

這次當新的不明原因肺炎出現以后，包括我們一線的醫生，對這個疾病的認識也是逐步深入和了解。當時我們并沒有意識到這個病毒會如此的嚴重，現在看起來這個病毒確實是有別于既往我們所熟知的冠狀病毒，它的感染、傳染以及最終導致疾病的進展的整個過程有很大的特點。

新冠病毒感染所導致的2019新冠病毒疾病，是由新冠病毒感染所引起的新發的以呼吸系統受累為主的臨床綜合征，大多數的新冠病毒感染者表現為輕癥或者中度癥狀，15%左右可以進展為重癥，其中有5%最終發展為急性呼吸窘迫綜合癥，我們稱作ARDS，還有感染性休克或多器官衰竭，很多患者就是死于這些嚴重的并發癥。

對于這樣一個疾病，目前我們所知并沒有特效藥，臨床治療的方法主要是對癥治療、氧療和支持治療。雖然有一些抗病毒藥物，包括中藥已經在使用，對挽救患者的生命和改善疾病的進展都有一定效果，但是這些治療的方法、策略以及藥物還有待進一步的研究。現有的資料表明，宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色，其詳細機制尚未完全闡明。大約85%左右的患者可以自然痊愈，而且我們發現免疫功能的差異確實在輕癥患者與重癥患者之間起到非常重要的作用。

此外，針對這樣一個新發傳染病，大家自然會問到如何控制這個疾病的流行。除了封城、隔離、大規模篩查之外，有沒有更好的辦法讓大家正常生活不受影響，使得這種新冠病毒感染對人類造成的嚴重后果降到最低？

目前為止，預防性的疫苗是控制新冠病毒疫情的重要手段，但非常遺憾，發生疫情到現在時間非常短暫，雖然我國的科學家在病毒分離、基因組的鑒定方面做了很多貢獻，尤其是在使用不同策略研發預防疫苗方面也取得了很重要進展，部分疫苗已經進入臨床二期研究，但迄今為止還沒有可以實際使用的疫苗。目前根據我們所了解的既往人類對抗病毒疫苗研發的狀況，很難對新冠病毒疫苗研發的前景做出非常準確的預估。

根據以往對病毒感染的基本認識，我們知道病毒和它的自然宿主、中間宿主，都是相互依賴、相互依靠的關系，病毒是一個特殊的生物，它的生物結構非常簡單，自身又沒有能夠支撐自己生命復制或者繁殖的條件，必須寄生于其它宿主細胞內。因此我們說它是細胞內的寄生物，它離開了宿主的細胞難以在自然界生存。它的宿主不管是自然界的動物還是人類，在感染病毒以后同樣面臨相同的抉擇。是束手就擒、被病毒導致的疾病引發嚴重的損傷甚至生命終止、還是把這些病毒消滅掉、清除掉，自己得以存活下去呢？

顯而易見，生存法則決定適者生存，也就是說不管是病毒也好還是宿主也好，它們都想生存。既然想生存就要相互適應，因此病毒和宿主在漫長的進化過程中是一個相互作用的過程。病毒在宿主的免疫壓力下要得以生存就要不斷地進化，要讓自己適應宿主的免疫系統，不被消滅掉。

反過來宿主的免疫系統為了使宿主的個體生命得以延續，它也要不斷地進化，從而能夠在早期識別病毒，徹底清除病毒，使病毒導致的疾病不發展為重癥甚至生命終結這個結局，因此宿主不斷地完善自身的免疫系統從而控制和清除病毒。這是相互作用、永無終止的過程，也就是說病毒和宿主免疫系統的相互作用決定了病毒感染的結局。

了解新冠病毒和宿主免疫系統的相互作用不僅有助于理解新冠病毒的致病機制，也有利于我們理解新冠病毒如何誘導機體的免疫系統發生應答以及如何導致疾病的重癥化，將更有助于我們研發控制疾病的新藥物或者新的治療策略。

病毒是如何適應宿主免疫系統得以生存的，同時宿主免疫系統是怎么識別和清除病毒的？宿主免疫系統除了有助于清除病毒外，它也能造成機體損傷嗎？它是不是一個“雙刃劍”呢？另外新冠病毒與宿主免疫系統相互作用有什么特殊的地方呢？

自有人類以來，人類就在不斷地和自然界中各種各樣的病原生物所斗爭，我們所熟知的病原生物或者病原體分成幾大類，一類是病毒，流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒和艾滋病病毒，還有細菌、寄生蟲等。這些是最常見的病原體，當然還有其它相對少見的病原體。前面已經和大家說過，病毒是結構非常簡單的微小生物，病毒不能單獨生存，必須生存在其它生物的細胞內，這就決定著它必須要依賴于宿主的細胞才能生存和繁殖。

人類是病毒的宿主之一，病毒和人類免疫系統的相互適應促進了兩者的共進化，也就是說兩者的相互作用使得兩者不斷地進化、不斷地適應，最終得以共同生存。嚴重的病毒性的傳染病，比如天花、脊髓灰質炎、流感、艾滋病、埃博拉、SARS以及2019新冠病毒病對人類健康造成了很大威脅。

三部分構成人類免疫系統

我們要了解病毒和機體免疫系統相互作用的過程，就必須要了解人類免疫系統的構成。人類免疫系統構成幾個層次，一個是免疫器官，包括中樞免疫器官和外周免疫器官，中樞免疫器官主要是胸腺和骨髓，外周免疫器官就很多了，比如淋巴結和脾臟。

另一個層次是細胞層次，我們稱作免疫細胞。此外還有分子層次，很多小分子本身在免疫應答中扮演重要的角色，起到非常重要的調節作用和功能，我們稱作免疫分子。

上圖顯示出來免疫器官、免疫細胞和免疫分子，正如我前面提到的胸腺和骨髓是中樞免疫器官。脾臟、淋巴結、黏膜相關淋巴組織和皮膚相關淋巴組織，我們稱之為外周淋巴器官。免疫細胞包括外周或者體內的淋巴細胞、單核巨噬細胞，還有肥大細胞、粒細胞等等，這些都和免疫系統和免疫應答有關。免疫分子多數是表達在免疫細胞表面的膜型分子或免疫細胞所分泌出來的分泌型分子，比較典型的是CD分子，主要表達在免疫細胞表面。

根據這些細胞分子的類型不同，我們可以把免疫細胞分成不同的類型和亞型。另外分泌型的免疫分子，最典型的就是免疫球蛋白，也就是統稱的抗體，免疫球蛋白是由B淋巴細胞所分泌出來的一種球蛋白，它是一種在抵抗病原生物感染過程中扮演重要角色的分泌型免疫分子。

上圖中可以看到這些免疫細胞的形態、結構還是有所差異的。有的細胞比較大，有的細胞比較小；有的細胞是圓形的，有的細胞是多形的；有的是單核的，有的是多核的。根據形態和核的結構，尤其是它們表達的表面標志物的差異我們把它們分成很多類型。

體內免疫系統能夠發揮正常功能首先有賴于解剖結構上的免疫器官、免疫細胞的形態和功能的正常，其次有賴于它們功能的完善。總的來說，我們的免疫系統的功能分成三個方面：

一是免疫防御，主要有助于機體清除病原微生物及其他抗原。免疫防御在正常情況下有利，但是如果免疫應答或者免疫防疫過激，可能造成有害的病理反應，如超敏反應或者免疫缺陷。免疫缺陷造成免疫防御不夠或者免疫應答不足，就會造成對病原生物更易感，導致更多的病原生物的感染。

二是免疫自穩。大家知道人體有許多器官和細胞組成，這些細胞都在不斷地生長、損傷、衰老和死亡。這些死亡的細胞會被新生的細胞替代，這些損傷或者衰老的細胞怎么處理呢？就靠免疫系統及時地識別并清除，因此正常的情況是有利的。如果區別損傷和衰老的免疫應答認錯了對象，把自身正常的細胞也作為損傷細胞所識別并清除了，這就會導致病理的反應，我們稱作自身免疫病，比如風濕病、類風濕性關節炎等等都是自身免疫病，也就是免疫自穩發生了變化。

三是免疫監視功能。也就是說免疫系統就像巡邏隊一樣，在我們體內隨時進行巡邏、巡查，發現發生了突變或者惡變的細胞。也就是容易導致腫瘤發生的細胞會被免疫功能所識別，識別以后就會被清除掉。因此這有利于我們機體能夠維持正常的生命，不得或者少得腫瘤。但是當免疫監視功能受損以后，有可能會導致不能有效地識別和清除那些已經發生突變或者向惡性轉化的細胞，久而久之就可能導致腫瘤發生。以上就是我們所知道的免疫系統的正常的三大功能。

在感染過程中免疫應答由以上的免疫系統、免疫細胞和免疫功能共同構成免疫應答網絡。根據它們反應的特點，大致可以把免疫應答分成兩類：一類是非特異性的免疫；一類是特異性的免疫應答。非特異性，也就是說這種免疫應答不針對單一或者獨特的病原體，對所有病原體都發揮作用；特異性的免疫應答，是針對特定的抗原、特定的病原體，比如針對乙肝的免疫應答，就不會識別和清除那些被丙肝病毒感染、被冠狀病毒感染的細胞，這就是特異功能。

非特異性免疫應答包括：一是天然屏障，比如我們的皮膚、黏膜，我們平時皮膚受損以后，如果不及時的清洗就容易發生傷口感染，這是天然屏障破損導致的感染。

二是吞噬作用，這主要是皮膚黏膜和淋巴組織存在大量的單核巨噬細胞，這些單核巨噬細胞對所有病原體和異源性的抗原都有吞噬作用，要把它及時的清除。

三是體液因子，也就是免疫分子，比如細胞因子、補體、溶菌酶，這些對清除病原體非常重要。這些由天然屏障、吞噬作用和體液因子共同組成的體內的非特異性免疫優點是反應快速，不需要適應，因為針對所有的病原體和衣原體的感染。不足的地方是強度有限，也就是說可能不能有效地、徹底地清除病原體，尤其是病毒感染和細菌感染，光靠非特異性免疫應答是不夠的，這時就需要特異性免疫。

特異性免疫應答分為細胞免疫和體液免疫。細胞免疫主要依賴于我們熟知的T淋巴細胞，而體液免疫主要依賴于B淋巴細胞。B淋巴細胞可以產生免疫球蛋白，根據免疫球蛋白結構不同分成IgM、IgA、IgE、IgG等，這些不同亞類的免疫球蛋白在不同的病原感染過程中所產生的時間、扮演的功能以及在抗感染過程中起到的作用都有所區別。

具體到抗病毒的免疫應答，在這兒詳細和大家復習一下有關抗病毒的固有免疫和適應性免疫的特點。圖中左側我們稱作固有免疫，它里面包括前面提到的免疫屏障、吞噬細胞、體液因子、自然殺傷細胞。這些都是我們熟知的固有免疫的一部分。圖中右側是適應性免疫，適應性免疫主要是由B淋巴細胞和T淋巴細胞發揮著重要功能，由B淋巴細胞產生抗病毒效應分子是免疫球蛋白，我們又稱作體液免疫，由T淋巴細胞所產生的免疫功能，我們又稱作細胞免疫。

當然在適應性免疫中間，B淋巴細胞和T淋巴細胞功能的正常發揮需要設計非常精密而完善的免疫調節的過程。只有精確精準的調控，才能使得機體的抗病毒免疫應答達到最優化，也就是最大限度地清除病原，同時最大程度地降低對機體損傷，最終使得患者痊愈。當然如前面所說，任何一件事情都有兩面性，實際上在我們抗病毒的免疫應答過程中有有利的地方也有不利的地方。

我就抗病毒的免疫應答尤其是適應性的免疫應答這方面的功能作了簡單的歸納，我們看最右面列出的。

第一，免疫防御，不管是體液免疫還是T淋巴細胞免疫，實際上就是清除病原或者清除病毒的過程，要發揮這樣的免疫防御功能，有兩種效應，一是直接殺傷效應，免疫應答直接殺傷病原體。比如病毒感染，因為細胞內才有病毒，要殺傷病毒、清除病毒最好的辦法是殺傷或者殺死它寄生的細胞，這樣病毒失去了生存環境，就不能持續感染。二是間接的殺傷作用。實際上在既往中人類認識到直接殺傷作用固然很好，但是直接殺傷作用是一把“雙刃劍”，消滅了敵人也損傷了自己，為了最大限度的減少對自己的損傷，人類進化過程中也演變出來一種新的殺傷病毒的功能稱為間接抑制作用，也就是說它不殺傷被感染病毒的細胞，而是通過分泌細胞因子或者抗病毒的小分子物質作用于被病毒感染的細胞，使得被感染細胞產生抗病毒的小分子，這些小分子再作用于病毒復制的細胞，最終起到抑制病毒復制或者清除病毒基因的作用，所以這是間接的。免疫防御既有直接作用也有間接作用。

第二，免疫病理損傷有直接損傷、間接損傷。間接損傷并不是說由免疫直接導致被感染的情況發生，而是免疫應答所介導的免疫病理反應導致被病毒感染的細胞受到損傷，這些稱為間接損傷。

第三，前面講到B淋巴細胞主要通過分泌抗體來中和或者清除病毒，因此抗體的產生一般而言是對人有保護性的，有利于疾病痊愈。但是任何事情都有兩面性，任何事情都不是絕對的。在人類與病毒相互作用的過程中，人們發現某些病毒誘導產生的抗體不僅沒有保護作用反而促進病毒的再感染，典型代表是登革熱病毒感染還有冠狀病毒的感染，比如說SARS、MERS，以及埃博拉病毒。這時候機體產生了抗體，不僅沒有很好地保護宿主，反而當你再次接觸這個病毒的時候還起到增強病毒進入宿主細胞這樣一個過程，這就是抗體介導的增強作用。

因此所有疫苗研發過程中都要謹慎地避開或者評估疫苗接種所產生的抗體應答，監測究竟是有利于保護個體還是會產生抗體依賴的增強作用，這一點要引起我們重視。

第四，免疫記憶，它有別于非特異性免疫應答或者天然免疫應答的特點，它具有記憶力。所謂記憶力，當機體的免疫系統遇到一個病原體以后，它在經過很長一段時間再次遇到這個病原體的時候就會識別出來，會迅速激發出來機體對這種病原體的免疫應答，我們稱作免疫記憶。B淋巴細胞、T淋巴細胞都有這種記憶，我們疫苗之所以有效，就在于疫苗產生的免疫應答是具有記憶力，我們接種了天花病毒疫苗以后，最長70多年還有免疫識別功能和免疫保護性，這也是在疫苗研發中需要重點研究的。

宿主免疫系統如何識別和清除病毒？

上圖是病毒感染過程中，機體的天然免疫應答和獲得性免疫應答在不同的階段扮演不同的功能。橫坐標是感染以后的時間，縱坐標表示疾病發生的程度、病毒的水平或者免疫應答的強度。

可以看到從疾病感染最初的0天，病毒復制增加，病毒越來越多，首先激發出來的是我們的天然免疫系統，各種巨噬細胞、NK細胞和免疫分子被激活，紅顏色和綠顏色曲線覆蓋的面積表明天然免疫應答被激活，這個過程尤其是對急性病毒感染起到非常重要的作用。

在天然免疫應答的激活過程中間，在第3天的時候（天數是虛擬的），就是在一段時間以后，特異性的T淋巴細胞逐漸出現，也就是說，當非特異性免疫應答被激活以后，特異性免疫應答在逐漸激活，特異性T淋巴細胞或B淋巴細胞的激活使得病毒的數量逐漸地減少，一直到清除。這給我們非常清晰的提示，就是在我們的機體抗病毒的過程中間，天然免疫應答和獲得性免疫應答需要非常好的協調與配合。但是時間點上兩者有所區別，在早期或者極早期，天然免疫扮演非常重要的角色，中后期獲得性免疫應答扮演更重要的角色，甚至是至關重要的角色。

前面已經給大家介紹過我們的免疫應答是“雙刃劍”，一方面可以清除病毒，一方面可能造成機體損傷。在免疫病理損傷或者感染過后誘導了免疫應答，尤其是非特異性免疫應答以后，我們機體可以發生一些炎癥反應。除了感染，其實所有的損傷，只要導致細胞損傷都可以引起炎癥因子的釋放，導致炎癥反應。炎癥反應又可以使得更多的炎癥細胞、免疫細胞在感染或者損傷的局部聚集，聚集的目的是為了清除病原體并修復。但是當炎癥在局部發生以后，如果不能夠及時地得以緩解，又會釋放大量水解酶，這時候就會造成局部損傷。也就是說感染誘導的免疫應答除了能夠消滅和清除病毒，促進疾病恢復，也可能導致異常免疫應答，造成局部或全身的免疫病理損傷，甚至出現超敏反應、自身免疫疾病、免疫缺陷和腫瘤等等。

病毒和機體免疫系統相互作用的后果是什么呢？在新冠病毒疫情發生以后，大家學到了很多新名詞，比如說現在大家最關注的無癥狀感染者的問題，對我們從事感染病、傳染病專業的醫生來說，這個名詞是耳熟能詳的。病毒感染進入人體以后有以下幾條途徑。

第一，進入人體以后很快被天然免疫系統清除掉，不能大量繁殖，也不能造成任何局部可見或者不可見的損傷。這種類型相當多，因為在自然界中有看不見的病原體存在，每時每刻機體都在接觸這些病原體，但我們大多數的時間是不生病的，也就是機體只要免疫屏障正常，這些病毒即使接觸到我們的皮膚也未必能夠造成感染。

第二，形成感染。感染以后的結局也是有不同的，一是隱性感染，不出現癥狀的，這個病毒確實在機體細胞內進行繁殖，而且具有一定傳染性，但最終這個病毒被機體的非特異性免疫和特異性免疫清除了，這時候去做特異性的病原檢測，可能查不到病原體，由于他沒有癥狀，他也不用看醫生，如果這時候檢查他身體對特異性病原的抗體可能是陽性的，我們就診斷他為隱性感染或者既往感染。最典型的是甲肝病毒感染和戊肝病毒感染，它們都是經過消化道傳播。

實際上我們遇到很多的病人到醫院看病，在檢查過程中發現他的甲肝病毒IgG或者戊肝病毒IgG抗體陽性，但當詢問他病史的時候，他說從來沒有得過肝炎，沒有過這樣的歷史，為什么有甲肝抗體和戊肝抗體，這就說明我們在日常的生活中，比如在路邊攤吃早餐衛生條件不好，可能吃的過程中接觸到被甲肝病毒或者戊肝病毒污染的食物，但是病毒量并不是很多，沒有造成臨床癥狀，但是確實是被感染了。這種隱性感染是大多數的情況。

二是顯性感染，有臨床癥狀。這種顯性感染，在所有感染中機率是最低的，但是臨床中又是最多的，因為只有有病的人才到醫院找醫生。顯性感染的結局無外乎疾病痊愈或者死亡，或者這個病毒得以持續的在機體存在，也就是慢性化。還有一種可能的結果是所謂的病原攜帶者，這個病毒在機體里長期存在、復制，不出現臨床癥狀，能夠通過體液或者血液來攜帶病毒和傳輸病毒，這時候通過病毒檢測方法，在實驗室可以檢測到這個人有病原體。

大家熟知的乙肝的表面抗原攜帶者，很多人從小感染乙肝病毒，但是并不出現肝功能異常，每年體檢都是正常，可能20年、30年、40年后才出現肝功能異常。還有一種潛伏性感染，是病毒感染機體以后導致持續性慢性感染，但是用病原檢測方法在體內檢查不到病原體，這時候病原體到哪兒去了？它潛伏到細胞里，低復制狀態，不繁殖病毒也不產生病毒抗體，因此機體用實驗室檢測方法是查不出來的。以上這些都是病毒感染機體以后可能的后果。

這些不同的后果究竟是什么決定的？為什么同樣的病原體感染可以有不同結局？很重要的一個因素就是被感染個體的宿主出現不同的免疫應答，也就是病毒和宿主的免疫系統的相互作用決定了不同個體的感染結果。

正如我們所提到的病毒在自然界中生存必須要適應生存原則，它想在宿主中長期存在，要避開機體有效的免疫清除，它必然要產生一些新的策略或者新的方法，來適應機體的免疫應答，否則就很快被機體免疫系統清除，就不能夠生存，這個病毒就滅絕了。它通過什么樣的途徑可以避開或者避免被機體的免疫清除呢？根據現在研究的一些理論，有很多的機制，包括降低機體免疫系統的有效性、降低抗病毒細胞因子的作用、增加感染細胞對CTL介導殺傷的抗性、感染免疫豁免區、誘導免疫耐受以及免疫逃逸等。

大家知道流感病毒有不同的亞型，流感病毒也是伴隨人類很長時間，人們對于流感病毒的大流行、地區性流行都已經非常適應，但是依然沒有非常有效的疫苗接種后可以預防所有流感病毒的感染，為什么？因為流感病毒是RNA病毒，這個病毒在復制過程中很容易發生變異，也就是說它改變自己的外貌，今天穿一件長袍馬褂，明天可能穿一件西服，今天戴了黑色的帽子，明天戴了一頂白色的帽子，就使得機體免疫系統不能有效的識別它，不能識別也就不能及時清除，這就是免疫逃逸。

冠狀病毒也有變異性，但迄今為止我們看到冠狀病毒的變異性包括SARS、MERS，相對來說它的變異性不如流感病毒，但新冠病毒的變異性究竟如何？讓我們拭目以待。這還有待于進一步的積累資料，用科研的依據來了解它是否能夠變異，是否會有免疫逃逸現象的出現，這對我們研究有效的疫苗是非常重要的。

新冠病毒感染后和宿主免疫系統有哪些相互作用

家可能知道新冠病毒疾病的主要病理特征是肺部炎癥、出血、壞死和透明栓的形成，外周血淋巴細胞減少，部分患者出現細胞因子風暴，甚至導致死亡。新冠病毒感染可以激活先天和適應性免疫反應。有效的免疫應答有助于清除病毒和疾病恢復，但是失控的炎癥性反應和受損的適應性免疫反應可能導致局部或全身組織損傷。新冠病毒感染可以誘導特異性抗體的產生，但是這種抗體除了具有保護性之外是否還有致病性，是否會有抗體增強作用，迄今還沒有足夠的證據說明這一點。

上圖顯示出來新冠病毒感染者外周血細胞的改變，最典型的改變是T淋巴細胞總量降低，疾病早期CD3陽性、CD4陽性、CD8陽性降低，在淋巴細胞降低的同時，有的細胞在發病早期是升高的，就是單核細胞和中性粒細胞，因此有人用中性粒細胞和T細胞比例做疾病重癥化的評估。

除了細胞的改變外就是抗體應答，針對新冠病毒感染抗體應答，很多學者做了非常系統的研究，包括中國的學者和國外的學者。

近期，重慶醫科大學黃愛龍教授團隊在Nature Medicine上發表了一篇文章，詳細描述了針對新冠病毒的抗體應答。大家可以看到，在新冠病毒感染過后，機體可以在很早的時間點就產生抗體，而且這個抗體確實是可以分為IgM和IgG型，IgM型和IgG型出現的頻率和時間的早晚在不同個體有不同的表現。但是有個趨勢非常明顯，和我們既往的知識是吻合的，IgM持續時間沒有IgG持續時間長，IgM可能有助于早期感染的診斷，而IgG抗體檢測的陽性有助于了解是否既往感染過新冠病毒，有助于用于血清流行病學調查。

我們近期也對新冠病毒感染抗體在不同人群做了研究，其中包括醫務人員、輕癥患者、重癥患者。我們不僅僅做了抗體的動態變化，我們把抗體應答進行了更詳細的分析。針對不同抗原的抗體應答，我們分成兩類，一類是針對核心抗原，一類是針對新冠病毒的表面抗原。針對兩種抗原的抗體應答基本規律是一樣的，但水平高低是有區別的，尤其是對這些抗體產生的動態變化和疾病的輕重程度，以及是否接受過免疫調節劑的治療和是否產生中和抗體，都進行了詳細的比較。

我們發現針對核心抗體和針對表面的S抗體的應答，在疾病的重癥化的預測價值方面可能是不一樣的，針對S抗體的應答和中和性抗體的相關性非常高，S抗體陽性或者S抗體越高，可能中和抗體的中和活性比較高。在重癥患者中發現中和性抗體滴度并不意味著具有非常強的保護作用，或者現在還不能解釋為什么重癥病人中S抗體、中和抗體滴度也比較高，這個工作還有待進一步詳細研究。

細胞因子風暴的問題，細胞因子風暴又稱炎癥風暴，主要是指機體感染以后產生炎癥反應，這時候細胞因子大量分泌造成很多器官損傷或者患者死亡。細胞因子風暴在很多病毒感染疾病，尤其是急性重癥的病毒感染過程中都會發生，新冠病毒感染也不例外，但并不是百分之百的患者都出現。參與炎癥風暴的細胞因子很多種，有干擾素、白介素、趨化因子、腫瘤壞死因子等等，這些不同的細胞因子來源于不同的細胞類型，在炎癥風暴中的作用也有所不同，在這里不贅述了。

最近我們對新冠病毒感染以后的細胞因子譜的特征變化進行了分析，我們發現新冠病毒和其他的學者的結論是類似的。在新冠病毒感染過以后，與輕癥病人相比，重癥患者中的細胞因子，包括腫瘤壞死因子、白介素6、白介素10的水平明顯高于輕癥患者，就提示在這些重癥患者中細胞因子風暴扮演了重要的角色。

有的學者比較了輕癥和重癥患者中不同細胞因子檢測水平之間的差異，經過統計學分析可以看到重癥患者中白介素6的水平更高，具有顯著差異。T淋巴細胞減少幅度更大，也具有顯著性差異。

在重癥患者中，T細胞表達很多的白介素6和GM-CSF因子，而這些分子的表達也預示這個患者體內有炎癥風暴的存在。前面已經提到炎癥風暴中很多細胞因子，迄今研究發現白介素6是非常重要細胞因子，它可以啟動B淋巴細胞應答和急性期反應，促進合成急性期蛋白，有助于機體抵抗病毒感染。

同時，過高的白介素6可導致血栓形成、血管滲漏和心肌功能障礙相關各種病理變化，導致組織缺氧、低血壓、多器官功能障礙和DIC，同時它還對T淋巴細胞應答產生抑制。也就是過高的白介素6的應答，對機體抗病毒沒有正向的作用，反而起了不好的調控作用，因此白介素6升高往往預示著預后不好。

過去對SARS的研究也發現，細胞因子扮演重要角色，尤其是細胞因子風暴，但是SARS感染中，關鍵的細胞因子I型干擾素有別于白介素6，它通過另外一種不同的機制來導致免疫系統的過度激活，導致細胞因子風暴的形成，炎癥的形成和加劇，最后導致機體的病理變化。肺部的病毒感染過程中導致炎癥風暴或者細胞因子風暴形成的過程大同小異，歸納起來有以下幾個方面值得重視。

第一，肺部局部的病毒感染通過天然免疫應答通路激活局部的免疫細胞，分泌炎性細胞因子和趨化因子。第二，這些因子會募集和活化粒細胞及淋巴細胞，產生更多的細胞因子和趨化因子，也就是說正向反饋作用。這種正反饋的通路一般是適度的可控的，也就是使得反應不要過激，最終可以清除病毒，使得疾病恢復。但是當這種調控失效的時候，免疫系統就會被大量活化，進而分泌出更多的細胞因子，從而引起所謂的細胞因子風暴形成重癥化。

上圖顯示出來早期的輕癥的免疫應答和重癥的晚期的免疫應答導致的免疫損傷的比較，可以看到重癥的時候，過激的或者沒有適當調控的免疫應答，最后導致大量的細胞因子和炎癥介質的分泌，大量的炎性細胞在局部浸潤，導致最終局部肺泡和肺泡外結構發生了病理損傷，導致了疾病的重癥化。

對炎癥風暴的治療目前為止還沒有特效藥，激素或者非甾體類的激素在臨床比較常用，包括在疫情中我們也使用過，但是使用的都是短期的，不是大劑量使用，療效還有待進一步的評估。針對炎癥風暴或者器官因子風暴的治療，現在靶向這些炎癥介質治療的策略得到大量重視，尤其是針對白介素6已經進行了一定規模的臨床研究，得到了一些比較有希望的結果，尤其對重癥患者的治療取得了比較好的療效，臨床的觀察數據還是非常有限的，還要進一步擴大樣本量。

我們新冠病毒感染的治療其實是一個綜合治療，需要有經驗的醫生對患者的疾病進行詳細評估，及時地把握病情的轉折點或者及時預測病人預后的轉歸，及時進行干預，這個干預一定是恰當的干預。所以綜合利用不同的治療策略，是我們治療新冠病毒感染的一個非常有效的策略，在沒有有效的抗病毒藥物的前提下，聯合治療是非常有效的。

前面提到新冠病毒感染可以導致淋巴細胞的減少，而淋巴細胞尤其是T淋巴細胞是我們適應性免疫應答的重要細胞，淋巴細胞的減少可想而知，尤其是CD4陽性和CD8陽性T淋巴細胞減少，大大影響了我們體內針對新冠病毒適應的免疫應答。由此可以預測這些患者的體內細胞免疫功能會降低的，在我們自己的研究中我們比較了重癥患者外周血T細胞減少程度與疾病嚴重程度相關性，

結果如上圖，可以看到T淋巴細胞減少的越多，它的疾病嚴重程度越強，兩組之間（輕癥和重癥）T淋巴細胞數量有顯著差異。這些T淋巴細胞的表面標志物也發生了很大變化，我們和國內一些學者研究都發現，比較重癥和非重癥以及健康人的T淋巴細胞表面的標志物，發現病人中標志物的表達大多數是活化的表型，活化的表型表明，這些T淋巴細胞雖然數量減少但是高度被活化，活化以后這些細胞會凋亡或者死亡，最后導致T淋巴細胞功能的降低，這就比較好的可以理解，為什么T淋巴細胞表面活化標志物增加，一定是跟疾病的嚴重程度有關系。

我們自己的研究以及國內同行的研究發現，抗體的產生和T淋巴細胞應答強度是有一定相關性的。我們知道T淋巴細胞，CD8或CD4，尤其是CD4細胞，它的功能的發揮對B淋巴細胞功能的正常發揮扮演著重要角色，這也不難理解為什么T淋巴細胞應答的強度和中和抗體水平呈正相關，也就提示，如果T淋巴細胞應答比較好的話，特異性的B淋巴細胞應答也會比較好。

既然是這樣，為什么對于重癥患者它的疾病依然重癥化甚至導致死亡，這就是機體免疫應答的調控的失衡。這張圖就可以顯示出來天然免疫應答和特異性免疫應答的調控如果失衡，就會導致病毒不能被有效清除，疾病進展甚至重癥化，相反如果天然和特異性免疫應答反應恰到好處，就是反應及時同時能得到有效控制，不過度應答，這時候感染者可以恢復，也就是為什么80%以上的輕癥患者、典型病人就會順利恢復。

基于以上對于新冠病毒感染免疫應答研究的了解，人們提出來在新冠病毒感染過程中除了大家所希望研發一些針對新冠病毒感染的特效的抗病毒藥物外，能不能使用一些包括白介素6拮抗劑之類的免疫調節治療的策略聯合治療，使得更多患者能夠恢復，減少重癥化的傾向。

疫苗是控制病毒傳染的利器

我們了解病毒和宿主的免疫應答，其目的是想控制病毒感染或者減少病毒感染對人類健康的危害。疫苗是控制病毒傳染的一個利器，這已經被歷史所證明的。我們知道的天花疫苗，使得人類消滅了天花這個傳染病。但是這僅僅是一個成功的例子。

當然，脊髓灰質炎疫苗對于控制小兒麻痹癥也起到重要的作用。疫苗確實是非常重要，但是疫苗的研發絕不是一蹴而就，疫苗研發面臨巨大的挑戰，成功的比率很低，正如大家所熟知的流感病毒疫苗，迄今為止由于流感病毒不斷地變異，所以每年要研發新疫苗，接種新疫苗，所以疫苗的研發雖然是控制病毒傳染病的重要武器，但是疫苗的研發不可小視，不可大意，不要覺得它是一蹴而就的事情。

對于新冠病毒疫苗的研發，還有很多我們所不熟知的或者沒有了解的問題。

一是新冠病毒感染過以后是不是可以導致保護性免疫呢？現在還缺乏一些證據，或者證據還不是很充足。

二是新冠病毒感染過以后導致機體的免疫應答，產生的抗體或者細胞免疫能持續多長時間呢？是三個月、三年還三十年？不清楚，這跟我們今后研究疫苗或者研發疫苗是非常重要和十分相關的。

三是抗體增強作用，是不是針對新冠病毒產生了抗體，除了中和抗體外還有抗體增強作用的抗體產生呢？如果有，我們疫苗研發中要避開可能誘導ADE的抗原。

四是究竟用什么抗原作為疫苗研發的靶抗原，迄今學界有很多爭論和選擇。

五是我們選擇了恰當的抗原或者恰當的病毒作為一種滅活的或者潛在的疫苗，那么使用什么樣的載體把這個疫苗運送到人身上？

再有就是疫苗的安全性、有效性還有待進一步證實。

疫苗什么時間能研發出來？這不是一蹴而就的，需要相當長的時間才能有一個結論，現在很難預測。

病毒和人類的相互斗爭將是一個沒有終結的戰爭，道高一尺魔高一丈，兩者的共進化是一個永恒的主題。再次感謝全國人民、全國同行對湖北省武漢發生的疫情給予的大力支持，尤其是對協和醫院和我們科室的支持！雖然疫情今天還在全球蔓延，但是我想只要我們同舟共濟、共同攜手，就一定能夠有個美好的明天。

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